Kokainfüggőség

A kokain addiktológiai neurobiológiája

A kokain pszichoaktív és addiktív hatásait elsősorban az agy limbikus rendszerére, egymással összefüggő régiók halmazára gyakorolja, amelyek szabályozzák az örömöt és a motivációt. A kezdeti, rövid távú hatás – a neurokémiai dopamin felhalmozódása – eufóriát és vágyat vált ki a gyógyszer újbóli bevételére. A kutatók azt szeretnék megérteni, hogy a kokain sokféle hosszú távú hatása hogyan eredményezi a függőség tartós vágyait és a visszaesés kockázatát. A szerző laboratóriumában a munka a ΔFosB genetikai transzkripciós faktor felépítésére összpontosított. A ΔFosB szintje a limbikus rendszerben korrelál az egerek függőség-szerű viselkedésével, és nagyon hosszan tartó változásokat válthat ki az idegsejtek szerkezetében. Ennek és hasonló vezetéseinek további keresése az első lépések a kokainfogyasztásból a függőségbe való átmenet teljes megértése felé – és végső soron a szenvedélybetegek hatékonyabb kezelése.

Körülbelül 20 évvel ezelőtt a tudósok meghatározták azokat a speciális agyi mechanizmusokat, amelyek a kokain magas alapját képezik. Azóta a neurobiológusok a nyomon követési kérdésekre összpontosítottak: Mit okoz a krónikus kokain-visszaélés az agyval, hogy függőséget okozzon? Klinikai értelemben az újbóli kokain-expozíció hogyan kényszeríti tovább az egyéneket kényszeresen a gyógyszer szedésére akkor is, ha tudják, hogy ez munkájukba, vagyonukba, szeretteikbe, szabadságukba, sőt életükbe is kerülhet? Miért van olyan okuk és szándékuk az embereknek, akik minden okkal és szándékkal abbahagyják a végleges leszokást, annyira nehezen tudnak elmenekülni a drogtól, és miért maradnak kiszolgáltatottak a visszaesés után az évekig tartó absztinencia után?

Ezekre a kérdésekre még nincs teljes válaszunk, de sokat tanultunk. Ma már tudjuk, hogy a kokain sokféleképpen hat az agysejtekre. Néhány hatása gyorsan normalizálódik. Mások hetekig fennállnak, miután a gyógyszer elhagyta az agyat. Ismételt kokain-expozíció esetén ezek a rövid és középtávú hatások együttesen további, hónapokig vagy évekig tartó hatásokat eredményeznek, amelyek visszafordíthatatlanok lehetnek.

Ez a cikk nagy vonalakban mutatja be a kokainfüggőség neurobiológiájának kialakuló képét. A kokain agyműködésre gyakorolt ​​közvetlen hatásainak rövid áttekintésével kezdődik, majd két, a közelmúltban felfedezett hatásfajtára összpontosít: a genetikai aktivitás hetekig tartó változásaira, valamint az idegsejtek szerkezetének hónapokon át tartó és esetleg sokkal tovább tartó változásaira. A szerző által jelenleg tanulmányozott ΔFosB nevű fehérje példát mutat – feltételezzük, hogy fontos -, hogy a génaktivitás változásai hogyan segíthetik elő a strukturális változásokat a bántalmazástól a függőségig terjedő progresszió során. Végül a cikk azt tárgyalja, hogy a kokain-visszaélés neurobiológiájának vizsgálata hogyan ad nyomokat a kokain sérülékenységére és a kutatás klinikai következményeire.

COCAINE KEZDETI HATÁSA: DOPAMIN BUILDUP

Horkolt, dohányzott vagy injektált kokain gyorsan bejut a véráramba és behatol az agyba. A gyógyszer azonnali fő pszichológiai hatását – a magasat – a neurokémiai dopamin felhalmozódásával éri el.

A dopamin az agy számos idegsejtje számára pacemeterként működik. Életünk minden pillanatában a dopamin felelős azért, hogy ezek a sejtek megfelelő aktivitási szinten működjenek az igényeink és céljaink teljesítése érdekében. Amikor meg kell mozgósítanunk izmainkat vagy elménket a keményebb vagy gyorsabb munkához, a dopamin arra ösztönzi az érintett agysejtek egy részét, hogy megfeleljenek a kihívásnak.

A dopamin egy agyi sejtcsoportból származik, az úgynevezett dopaminerg (dopamin-előállító) sejtekből, amelyek dopamin-molekulákat gyártanak és a környezetükbe engedik. A szabadon lebegő dopaminmolekulák egy része a szomszédos (befogadó) sejtek receptorfehérjéihez kötődik. A dopamin a csatlakozás után stimulálja a receptorokat, hogy megváltoztassák a befogadó sejtekben az elektromos impulzusokat, és ezáltal megváltoztassák a sejtek működését.

Minél több dopaminmolekula érintkezik a receptorokkal, annál inkább megváltoznak a befogadó sejtek elektromos tulajdonságai. Annak érdekében, hogy az egyes agyi régiók befogadó sejtjei a jelenlegi igényeknek megfelelő intenzitással működjenek – se túl magasak, se nem túl alacsonyak -, a dopaminerg sejtek folyamatosan növelik és csökkentik az általuk indított dopamin molekulák számát. Tovább szabályozzák a receptorok stimulálásához rendelkezésre álló dopamin mennyiségét azáltal, hogy néhány korábban felszabadult dopamin molekulát visszahúznak magukba.

A kokain megzavarja ez utóbbi kontrollmechanizmust: Megköti a dopamin transzportert, egy olyan fehérjét, amelyet a dopaminerg sejtek a dopamin molekulák visszaszerzésére használnak a környezetükből. Ennek eredményeként a fedélzetén lévő kokain mellett az egyébként felszedett dopaminmolekulák működésben maradnak. A dopamin felépíti és túlaktiválja a befogadó sejteket.

Bár a kokain gátolja az egyéb neurotranszmitter vegyi anyagok (norepinefrin és szerotonin) transzportereit is, általában a dopaminrendszerre gyakorolt ​​hatását tartják a legfontosabbnak. A kokain cselekedeteinek erőteljes természetének megértéséhez hasznos felismerni, hogy az agy dopamin útjai evolúciós szempontból nagyon régiek. A korai kezdeteket a férgekben és a legyekben találjuk meg, amelyek az evolúció során 2 milliárd évre tekintenek vissza. Így a kokain megváltoztatja az agy neurális áramkörét, amely alapvető fontosságú a túlélés szempontjából. Az ilyen változások olyan mélységesen érintik az egyént, amelyet a tudósok még mindig megpróbálnak megérteni.

A kokainfüggőség egyéni kockázata

Mi teszi bizonyos személyeket különösen kiszolgáltatottá a függőséggel szemben, mások pedig viszonylag ellenállóvá? Kiterjedt epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az ember kokain- vagy más drogfüggőségének nagyjából a fele genetikai (Goldstein, 2001; Nestler és Malenka, 2004). Az öröklődésnek ez a foka meghaladja sok más, nagyon örökletesnek tekintett állapot, például a 2-es típusú (nem inzulinfüggő) cukorbetegség, a magas vérnyomás és az emlőrákét.

A kokainfüggőség kockázatát jelentő specifikus gének ismeretlenek. Az egyik lehetőség az, hogy legalább néhány közülük ugyanazok a gének, amelyeket a kokain expozíció befolyásol. Például a ΔFosB-t kódoló gének vagy a kokain által érintett más gének bármelyikének százaléka elképzelhető módon hozzájárulhat a függőség genetikai kockázatához. Könnyű elképzelni, szemléltetésképpen, hogy az az egyén, akinek a génje magas szinten fejezi ki a ΔFosB-t, hajlamosabb lehet függőségre; egy ilyen ember analóg lenne a kísérleti egerekkel, amelyeket úgy terveztek, hogy több AFosB-t termeljenek, és ennek következtében hajlamosabbak a függőségre. Az is lehetséges, hogy más gének – a kokain-expozíció által nem érintett gének – felelősek. Az alternatívák megvizsgálása folyamatban van.

A függőségi sérülékenységi gének megkeresése lehetővé teszi számunkra, hogy azonosítsuk azokat az egyéneket, akiknek különösen nagy a kockázata egy szenvedélybetegség miatt, és oktatási és egyéb megelőző intézkedésekre irányíthatjuk őket. Ez segít abban is, hogy megértsük, a genetikán kívüli egyéb tényezők hogyan járulnak hozzá a függőség kialakulásához. Például régóta ismert, hogy a stressz növelheti az egyén függőségi kockázatát, de a stressz miként váltja ki ezt a hatást, és miért teszi ezt egyes egyéneknél, másoknál azonban nem, továbbra is rejtély.

KLINIKAI RAMIFIKÁCIÓK

A kokainfüggőség neurobiológiájának megértése érdekében elengedhetetlen a kutatás, mert a rendelkezésre álló kezelések nem mindenki számára működnek, és a legbiztosabb út a végleges kezelések, sőt kúrák, valamint a megelőzés felé az alapjául szolgáló neurobiológiai mechanizmusok nagyobb mértékű felértékelésén keresztül vezet (Goldstein, 2001; O’Brien, 2003). Az alapul szolgáló biológiai mechanizmusok meghatározása kulcsfontosságú volt az egyéb orvosi rendellenességek kezelésének minden jelentős előrelépése szempontjából, és nincs ok azt gondolni, hogy a függőség más lesz.

Eddig a kokainfüggőség kezelésére szolgáló új gyógyszerek kifejlesztésére irányuló erőfeszítések a gyógyszer akut hatásainak megelőzésére vagy elnyomására összpontosultak. A kokain „vakcinákat” például arra tervezték, hogy a vérben lévő kokain molekulákat antitestekkel kötjék meg, és így megakadályozzák, hogy az agyba kerüljenek. A kapcsolódó megközelítés olyan gyógyszer kifejlesztésére törekszik, amely megakadályozza, hogy a kokain lekösse a dopamin transzportert, anélkül, hogy maga is beavatkozna a transzporter normális dopamin-visszanyerési funkciójába. Még más megközelítések próbálják kihasználni azt a tényt, hogy a kokain akut agyi hatása magában foglalja a dopamin receptorok fokozott aktiválódását. Az NAc idegsejtek ötféle dopaminreceptort alkotnak; egy vagy többük működését befolyásoló gyógyszerek elméletileg palliatív hatást fejthetnek ki a kokainfüggőségre. E területeken erőfeszítések folynak, ideértve a klinikai vizsgálatokat is, de egyelőre nem számoltak be egyértelmű áttörésről.

E megközelítések potenciális korlátja, hogy a kokain kezdeti cselekedeteire összpontosítanak, nem pedig azokra a hosszan tartó változásokra, amelyek az agyban jelen vannak a függőség megállapítása után. Az ilyen változások megelőzését vagy visszafordítását célzó gyógyszer hatékony megközelítés lehet a kokainfüggőség kezelésében. Szó szerint több száz fehérje lehet célzott egy ilyen gyógyszer kifejlesztésében. Például a ΔFosB vagy az általa szabályozott mintegy száz fehérje bármelyike ​​képviseli a lehetséges gyógyszercélpontokat. Ugyanez vonatkozik számos további molekuláris változásra, amelyek a kokainfüggőségben szerepet játszanak. Két példa a glutamát-receptorok és az agy természetes opioid-szerű anyagainak (pl. Κ opioid-receptorok) receptorai.

Végül hatékony gyógyszereket fejlesztenek ki a kokainfüggőség kezelésére, és az e téren elért haladás legjobb stratégiája a neurobio-logikai mechanizmusok megcélzása, például a fentiekben leírtak. Noha a folyamat nagyon hosszú időt vesz igénybe – 10-20 évbe telhet, amíg a betegség mechanizmusának azonosításától az új kezelés kidolgozásáig eljutunk -, ez a munka folyamatban van, és a legnagyobb reményt jelent a szenvedélybetegek számára.

Az emberek gyakran kérdezik: Lehetséges-e a kábítószer-függőség kezelése más gyógyszerekkel? A függőség nem komplex pszichológiai és társadalmi jelenség, amely pszichológiai és szociális kezeléseket igényel? A válasz mindkét kérdésre igen.

Annak ellenére, hogy a függőség bemutatásában és diagnosztizálásában a pszichológiai és szociális tényezők dominálnak, a betegség biológiai lényege: olyan változások, amelyeket egy fizikai anyag (gyógyszer) okoz a sérülékeny testszövetben (agyban). A mai kezelések nem befolyásolják hatékonyan a függőség biológiáját, így a szenvedélybeteg egyénileg drámaian megváltozott limbikus rendszer marad. Ezután erőteljes biológiai erőkkel kell szembenéznie, hogy felépüljön a függőségből; akiknek sikerrel jár, gyakran csak sok próbálkozás után teszik ezt meg, és sokaknak sem sikerül.

Noha elengedhetetlen egy olyan gyógyszer, amely ellensúlyozza a függőség hatalmas biológiai erőit, nem lesz „varázslövedék”. A függőségtől gyógyuló embereknek mindig támogatásra és rehabilitációra van szükségük életük újjáépítéséhez. Feltehetően a szenvedélybetegségek hatékony pszichoszociális kezelése az agyban bekövetkező változások kiváltásával jár, sőt, talán néhány ugyanolyan változással, amelyet a hatékony gyógyszerek is előidéznek. Noha jelenleg nagyon kevés információ áll rendelkezésre a pszichoszociális kezelések alapjául szolgáló neurobiológiai mechanizmusokról, ez nagy érdeklődésre számot tartó téma.

KÖVETKEZTETÉS

Az elmúlt két évtizedben a tudósok meghatározták, hogy a kokain hogyan okoz mérgezést az agy limbikus rendszerében jelentkező kezdeti hatásai révén, és kezdjük megérteni azokat a neurobiológiai mechanizmusokat, amelyek a gyógyszer később kialakuló és hosszabb ideig tartó vágyakozásának és visszaesési sérülékenységének hátterében állnak. E mechanizmusok közül a legérdekesebb a genetikai transzkripciós faktor ΔFosB emelkedése, egy molekula, amely körülbelül 2 hónapig tart, és elméletileg elősegítheti a neuron strukturális változásokat, amelyek potenciálisan egész életen át fennmaradhatnak. A következő évtized legfontosabb célja az, hogy a már megszerzett ismereteket és a jövőbeni előrelépéseinket a függőség jobb kezeléseivé alakítsuk át.

Leave a Comment

Your email address will not be published.

You need to enter the right password