Kokainafhængighed

Neurobiologien af kokainafhængighed

Kokain producerer sine psykoaktive og vanedannende effekter primært ved at virke på hjernens limbiske system, et sæt af sammenkoblede regioner, der regulerer glæde og motivation. En indledende, kortvarig effekt – en ophobning af den neurokemiske dopamin – giver anledning til eufori og et ønske om at tage stoffet igen. Forskere søger at forstå, hvordan kokainens mange langsigtede virkninger producerer afhængigheds vedvarende trang og risiko for tilbagefald. I forfatterens laboratorium har arbejdet fokuseret på opbygning af den genetiske transkriptionsfaktor ΔFosB. Niveauer af ΔFosB i det limbiske system korrelerer med afhængighedslignende opførsel hos mus og kan udløse meget langvarige ændringer i nervecellestrukturen. Yderligere forfølgelse af dette og lignende kundeemner er første skridt mod en fuldstændig forståelse af overgangen fra kokainmisbrug til afhængighed – og i sidste ende mere effektive behandlinger for dem, der er afhængige.

For omkring 20 år siden identificerede forskere de specifikke hjernemekanismer, der ligger til grund for kokainen. Siden da har neurobiologer fokuseret på opfølgningsspørgsmålene: Hvad gør kronisk kokainmisbrug med hjernen for at forårsage afhængighed? I kliniske termer, hvordan får gentagen kokaineksponering, at enkeltpersoner tvangsmæssigt fortsætter med at tage stoffet, selv når de ved, at det kan koste dem deres job, ejendele, deres kære, frihed og endda deres liv? Hvorfor finder folk med enhver grund og intention om at holde op med det for så svært at komme væk fra stoffet, og hvorfor forbliver de sårbare over for tilbagefald efter år med afholdenhed?

Vi har endnu ikke fuldstændige svar på disse spørgsmål, men vi har lært meget. Vi ved nu, at kokain påvirker hjerneceller på en række forskellige måder. Nogle af dens virkninger vender hurtigt tilbage til det normale. Andre vedvarer i uger efter at stoffet forlader hjernen. Ved gentagen eksponering for kokain giver disse kort- og mellemfristede effekter kumulativt anledning til yderligere effekter, der varer i måneder eller år og kan være irreversible.

Denne artikel præsenterer bredt det nye billede af kokainafhængighedens neurobiologi. Det begynder med en kort gennemgang af kokainens øjeblikkelige virkninger på hjernens funktion og fokuserer derefter på to nyere opdagede typer effekter: ændringer i genetisk aktivitet, der varer i uger, og ændringer i nervecellestrukturen, der varer i måneder og muligvis meget længere. Et protein kaldet ΔFosB, der for øjeblikket undersøges af forfatteren, giver et eksempel – vi har mistanke om et vigtigt – af hvordan ændringer i genaktivitet kan fremme strukturelle ændringer under progressionen fra misbrug til afhængighed. Endelig diskuterer artiklen, hvordan undersøgelser af kokainmisbrugs neurobiologi giver spor til kokain sårbarhed og de kliniske implikationer af den forskning.

INDLEDENDE EFFEKT AF COCAIN: UDVIKLING AF DOPAMIN

Snortet, røget eller injiceret kommer kokain hurtigt ind i blodbanen og trænger ind i hjernen. Lægemidlet opnår sin vigtigste øjeblikkelige psykologiske effekt – den høje – ved at forårsage en ophobning af den neurokemiske dopamin.

Dopamin fungerer som en pacesetter for mange nerveceller i hele hjernen. I hvert øjeblik i vores liv er dopamin ansvarlig for at holde disse celler i drift på passende niveauer for at opfylde vores behov og mål. Når vi har brug for at mobilisere vores muskler eller sind til at arbejde hårdere eller hurtigere, driver dopamin nogle af de involverede hjerneceller til at tage udfordringen op.

Dopamin stammer fra et sæt hjerneceller kaldet dopaminerge celler, der fremstiller dopaminmolekyler og lancerer dem i deres omgivelser. Nogle af de fritflydende dopaminmolekyler klæber til receptorproteiner på nærliggende (modtagende) celler. Når det er fastgjort, stimulerer dopamin receptorer til at ændre elektriske impulser i de modtagende celler og derved ændre cellernes funktion.

Jo flere dopaminmolekyler kommer i kontakt med receptorer, jo mere ændres de elektriske egenskaber af de modtagende celler. For at holde de modtagende celler i hver hjerneområde i passende intensiteter til nuværende krav – hverken for høje eller for lave – øges og formindskes de dopaminerge celler konstant antallet af dopaminmolekyler, de lancerer. De regulerer yderligere den tilgængelige mængde dopamin for at stimulere receptorer ved at trække nogle tidligere frigivne dopaminmolekyler tilbage i sig selv.

Kokain interfererer med denne sidstnævnte kontrolmekanisme: Det binder dopamintransportøren, et protein, som de dopaminerge celler bruger til at hente dopaminmolekyler fra deres omgivelser. Som et resultat, med kokain om bord, forbliver dopaminmolekyler, der ellers ville blive samlet op, i aktion. Dopamin opbygger og overaktiverer de modtagende celler.

Selvom kokain også hæmmer transportørerne af andre neurotransmitterkemikalier (noradrenalin og serotonin), menes dets handlinger på dopaminsystemet generelt at være vigtigst. For at forstå den stærke natur af kokainens handlinger er det nyttigt at indse, at dopaminveje i hjernen er meget gamle i evolutionære termer. Tidlige rudimenter findes i orme og fluer, som tager os 2 milliarder år tilbage i evolutionen. Således ændrer kokain et neuralt kredsløb i hjernen, der er af grundlæggende betydning for overlevelse. Sådanne ændringer påvirker individet på dybe måder, som forskere stadig prøver at forstå.

INDIVIDUEL RISIKO FOR KOKAINVERSVANDELSE

Hvad gør visse individer særligt sårbare over for afhængighed og andre relativt modstandsdygtige? Omfattende epidemiologiske undersøgelser viser, at ca. halvdelen af ​​en persons risiko for afhængighed af kokain eller andre stoffer er genetisk (Goldstein, 2001; Nestler og Malenka, 2004). Denne grad af arvelighed overstiger den for mange andre tilstande, der betragtes som meget arvelige, såsom diabetes type 2 (ikke-insulinafhængig), hypertension og brystkræft.

De specifikke gener, der giver risiko for kokainafhængighed, forbliver ukendte. En mulighed er, at i det mindste nogle af dem er de samme gener, der påvirkes af kokaineksponering. For eksempel kan variationer i generne, der koder for ΔFosB eller nogen af ​​hundreder af andre gener, der er påvirket af kokain, tænkeligt bidrage til den genetiske risiko for afhængighed. Som illustration er det let at forestille sig, at et individ med et gen, der udtrykker ΔFosB i høje niveauer, kan være mere tilbøjelige til afhængighed; sådan en person ville være analog med de eksperimentelle mus, der er konstrueret til at producere mere ΔFosB og følgelig er mere afhængige. Det er også muligt, at andre gener – gener, der ikke er påvirket af kokaineksponering – er ansvarlige. Der arbejdes nu med at undersøge disse alternativer.

At finde afhængighedssårbarhedsgener gør det muligt for os at identificere personer, der har særlig risiko for en vanedannende lidelse og målrette dem til uddannelsesmæssige og andre forebyggende foranstaltninger. Det vil også hjælpe os med at forstå, hvordan andre faktorer end genetik bidrager til udviklingen af ​​afhængighed. For eksempel har det længe været kendt, at stress kan øge den enkeltes risiko for afhængighed, men hvordan stress producerer denne effekt, og hvorfor det gør det hos nogle individer, men ikke andre, forbliver et mysterium.

KLINISKE RAMIFIKATIONER

Forskning for at forstå kokainafhængighedens neurobiologi er vigtig, fordi de tilgængelige behandlinger ikke fungerer for alle, og den sikreste vej mod endelige behandlinger og endda helbredelser såvel som forebyggelse er gennem større forståelse af de underliggende neurobiologiske mekanismer (Goldstein, 2001; O’Brien, 2003). Identifikationen af ​​underliggende biologiske mekanismer har været afgørende for alle større fremskridt inden for behandling af andre medicinske lidelser, og der er ingen grund til at tro, at afhængighed vil være anderledes.

Hidtil har de fleste bestræbelser på at udvikle nye lægemidler til behandling af kokainafhængighed fokuseret på at forebygge eller undertrykke stoffets akutte virkninger. Kokainvacciner er for eksempel designet til at binde kokainmolekyler i blodet med antistoffer og således forhindre dem i at komme ind i hjernen. En beslægtet tilgang søger at udvikle en medicin, der forhindrer kokain i at binde dopamintransportøren uden selv at forstyrre transportørens normale funktion af dopaminudvinding. Endnu andre tilgange forsøger at drage fordel af, at kokainens akutte virkninger på hjernen involverer øget aktivering af dopaminreceptorer. NAc nerveceller fremstiller fem typer dopaminreceptorer; stoffer, der påvirker funktionen af ​​en eller flere af dem, kan i teorien give en palliativ effekt på kokainafhængighed. Der er bestræbelser på hvert af disse områder, inklusive kliniske forsøg, men indtil videre er der ikke rapporteret om et klart gennembrud.

En potentiel begrænsning af disse tilgange er, at de fokuserer på kokainens første handlinger, ikke på de langvarige ændringer, der er til stede i hjernen, når afhængighed er etableret. En medicin, der sigter mod at forhindre eller vende sådanne ændringer, kan være en effektiv tilgang til behandling af kokainafhængighed. Der er bogstaveligt talt hundredvis af proteiner, der kan målrettes mod udvikling af en sådan medicin. For eksempel repræsenterer ΔFosB eller et hvilket som helst af de hundrede eller deromkring proteiner, det regulerer, mulige lægemiddelmål. Det samme gælder for adskillige yderligere molekylære ændringer, der er blevet impliceret i kokainafhængighed. Glutamatreceptorer og receptorer til hjernens naturlige opioidlignende stoffer (fx κ opioidreceptorer) er to eksempler.

Effektive medikamenter til behandling af kokainafhængighed vil efterhånden blive udviklet, og den bedste strategi for fremskridt på dette område er at målrette neurobiologiske mekanismer som dem, der er beskrevet ovenfor. Selvom processen tager meget lang tid – det kan tage 10 til 20 år at gå fra identifikation af en sygdomsmekanisme til udvikling af en ny behandling – er dette arbejde i gang og repræsenterer det bedste håb for dem, der er afhængige.

Folk spørger ofte: Er det muligt at behandle en stofmisbrug med et andet stof? Er afhængighed ikke et komplekst psykologisk og socialt fænomen, der kræver psykologiske og sociale behandlinger? Svaret på begge spørgsmål er “ja”.

Selvom psykologiske og sociale faktorer dominerer i præsentationen og diagnosen afhængighed, er sygdommen i sin kerne biologisk: ændringer, som et fysisk stof (medikament) forårsager i sårbart kropsvæv (hjerne). Dagens behandlinger styrer ikke effektivt afhængighedens biologi og efterlader det afhængige individ med et dramatisk ændret limbisk system. Han eller hun skal derefter arbejde mod magtfulde biologiske kræfter for at komme sig efter afhængighed; dem, der lykkes, gør det ofte kun efter mange forsøg, og mange lykkes ikke.

Mens en medicin, der modvirker de stærke biologiske kræfter ved afhængighed, er vigtig, vil den ikke være en “magisk kugle”. Mennesker i bedring efter afhængighed har altid brug for støtte og rehabilitering for at genopbygge deres liv. Formentlig fungerer effektive psykosociale behandlinger for afhængighed ved at forårsage ændringer i hjernen, måske endda nogle af de samme ændringer, der vil blive produceret af effektive medicin. Mens der i øjeblikket er meget få oplysninger om de neurobiologiske mekanismer, der ligger til grund for psykosociale behandlinger, er dette et emne af stor interesse.

KONKLUSION

I de sidste to årtier har forskere bestemt, hvordan kokain producerer forgiftning gennem dens indledende virkninger i hjernens limbiske system, og vi er begyndt at forstå de neurobiologiske mekanismer, der ligger til grund for lægemidlets senere udviklende og længerevarende virkning af sårbarhed efter trang og tilbagefald. Blandt de mest spændende af disse mekanismer er forhøjelse af den genetiske transkriptionsfaktor ΔFosB, et molekyle, der varer i cirka 2 måneder og teoretisk kan fremme neuronstrukturelle ændringer, der potentielt har livslang vedholdenhed. Det vigtigste mål for det næste årti er at oversætte den viden, vi allerede har fået sammen med eventuelle fremtidige fremskridt, vi gør, til bedre behandlinger for afhængighed.

Leave a Comment

Your email address will not be published.

You need to enter the right password