Dipendenza da cocaina

La neurobiologia della dipendenza da cocaina

La cocaina produce i suoi effetti psicoattivi e di dipendenza principalmente agendo sul sistema limbico del cervello, un insieme di regioni interconnesse che regolano il piacere e la motivazione. Un effetto iniziale a breve termine – un accumulo di dopamina neurochimica – provoca l’euforia e il desiderio di riprendere il farmaco. I ricercatori stanno cercando di capire come i molti effetti a lungo termine della cocaina producano le voglie persistenti della dipendenza e il rischio di ricaduta. Nel laboratorio dell’autore, il lavoro si è concentrato sull’accumulo del fattore di trascrizione genetico ΔFosB. I livelli di ΔFosB nel sistema limbico sono correlati con comportamenti simili alla dipendenza nei topi e possono precipitare cambiamenti di lunga durata nella struttura delle cellule nervose. Il perseguimento ulteriore di questo e di altri orientamenti simili sono i primi passi verso una completa comprensione della transizione dall’abuso di cocaina alla dipendenza e, in ultima analisi, trattamenti più efficaci per coloro che sono dipendenti.

Circa 20 anni fa, gli scienziati hanno identificato i meccanismi cerebrali specifici che sono alla base dello sballo di cocaina. Da allora, i neurobiologi si sono concentrati sulle seguenti domande: cosa fa l’abuso cronico di cocaina al cervello per causare dipendenza? In termini clinici, in che modo l’esposizione ripetuta alla cocaina fa sì che le persone continuino compulsivamente a prendere la droga anche quando sanno che potrebbe costare loro il lavoro, i beni, i cari, la libertà e persino la vita? Perché le persone con tutte le ragioni e le intenzioni di smettere per sempre trovano così difficile allontanarsi dalla droga e perché rimangono vulnerabili alle ricadute dopo anni di astinenza?

Non abbiamo ancora risposte complete a queste domande, ma abbiamo imparato molto. Ora sappiamo che la cocaina colpisce le cellule cerebrali in vari modi. Alcuni dei suoi effetti tornano rapidamente alla normalità. Altri persistono per settimane dopo che il farmaco ha lasciato il cervello. Con l’esposizione ripetuta alla cocaina, questi effetti a breve e intermedio termine cumulativamente danno origine a ulteriori effetti che durano mesi o anni e possono essere irreversibili.

Questo articolo presenta a grandi linee il quadro emergente della neurobiologia della dipendenza da cocaina. Inizia con una breve rassegna degli effetti immediati della cocaina sulla funzione cerebrale, quindi si concentra su due tipi di effetti scoperti più di recente: alterazioni dell’attività genetica che durano per settimane e alterazioni della struttura delle cellule nervose che durano per mesi e forse molto più a lungo. Una proteina chiamata ΔFosB, attualmente in fase di studio da parte dell’autore, fornisce un esempio – sospettiamo importante – di come i cambiamenti nell’attività genica possano promuovere cambiamenti strutturali durante la progressione dall’abuso alla dipendenza. Infine, l’articolo discute come le indagini sulla neurobiologia dell’abuso di cocaina stiano fornendo indizi sulla vulnerabilità della cocaina e sulle implicazioni cliniche di tale ricerca.

L’EFFETTO INIZIALE DELLA COCAINA: LA COSTRUZIONE DELLA DOPAMINA

Sniffata, fumata o iniettata, la cocaina entra rapidamente nel flusso sanguigno e penetra nel cervello. Il farmaco raggiunge il suo principale effetto psicologico immediato – lo sballo – provocando un accumulo di dopamina neurochimica.

La dopamina agisce come un ritmo per molte cellule nervose in tutto il cervello. In ogni momento della nostra vita, la dopamina è responsabile del mantenimento di quelle cellule che operano ai livelli appropriati di attività per realizzare i nostri bisogni e obiettivi. Ogni volta che abbiamo bisogno di mobilitare i nostri muscoli o la nostra mente per lavorare di più o più velocemente, la dopamina spinge alcune delle cellule cerebrali coinvolte ad affrontare la sfida.

La dopamina ha origine in un insieme di cellule cerebrali, chiamate cellule dopaminergiche (che producono dopamina), che producono molecole di dopamina e le lanciano nell’ambiente circostante. Alcune delle molecole di dopamina fluttuanti si attaccano alle proteine ​​del recettore sulle cellule vicine (riceventi). Una volta attaccata, la dopamina stimola i recettori ad alterare gli impulsi elettrici nelle cellule riceventi e quindi ad alterare la funzione delle cellule.

Più le molecole di dopamina entrano in contatto con i recettori, più vengono alterate le proprietà elettriche delle cellule riceventi. Per mantenere le cellule riceventi in ciascuna regione del cervello funzionanti alle intensità appropriate per le richieste attuali – né troppo alte né troppo basse – le cellule dopaminergiche aumentano e diminuiscono continuamente il numero di molecole di dopamina che lanciano. Regolano ulteriormente la quantità di dopamina disponibile per stimolare i recettori tirando indietro alcune molecole di dopamina rilasciate in precedenza.

La cocaina interferisce con quest’ultimo meccanismo di controllo: lega il trasportatore della dopamina, una proteina che le cellule dopaminergiche utilizzano per recuperare le molecole di dopamina dall’ambiente circostante. Di conseguenza, con la cocaina a bordo, le molecole di dopamina che altrimenti verrebbero raccolte rimangono in azione. La dopamina si accumula e attiva eccessivamente le cellule riceventi.

Sebbene la cocaina inibisca anche i trasportatori di altri neurotrasmettitori chimici (noradrenalina e serotonina), le sue azioni sul sistema dopaminergico sono generalmente ritenute le più importanti. Per comprendere la potente natura delle azioni della cocaina, è utile rendersi conto che i percorsi della dopamina nel cervello sono molto antichi in termini evolutivi. I primi rudimenti si trovano nei vermi e nelle mosche, che ci riportano indietro di 2 miliardi di anni nell’evoluzione. Pertanto, la cocaina altera un circuito neurale nel cervello che è di fondamentale importanza per la sopravvivenza. Tali alterazioni influenzano l’individuo in modi profondi che gli scienziati stanno ancora cercando di capire.

RISCHIO INDIVIDUALE DI DIPENDENZA DA COCAINA

Cosa rende alcuni individui particolarmente vulnerabili alla dipendenza e altri relativamente resistenti? Ampi studi epidemiologici dimostrano che circa la metà del rischio di una persona per la dipendenza da cocaina o altri farmaci è genetico (Goldstein, 2001; Nestler e Malenka, 2004). Questo grado di ereditabilità supera quello di molte altre condizioni considerate altamente ereditabili, come il diabete di tipo 2 (non insulino-dipendente), l’ipertensione e il cancro al seno.

I geni specifici che conferiscono il rischio di dipendenza da cocaina rimangono sconosciuti. Una possibilità è che almeno alcuni di loro siano gli stessi geni che sono influenzati dall’esposizione alla cocaina. Ad esempio, le variazioni nei geni che codificano per ΔFosB o in una qualsiasi delle centinaia di altri geni colpiti dalla cocaina potrebbero concettualmente contribuire al rischio genetico di dipendenza. È facile immaginare, a titolo illustrativo, che un individuo con un gene che esprime ΔFosB a livelli elevati potrebbe essere più incline alla dipendenza; una tale persona sarebbe analoga ai topi sperimentali che sono progettati per produrre più ΔFosB e sono, di conseguenza, più inclini alla dipendenza. È anche possibile che altri geni – geni non influenzati dall’esposizione alla cocaina – siano responsabili. Attualmente sono in corso i lavori per esaminare queste alternative.

L’individuazione dei geni di vulnerabilità alla dipendenza ci consentirà di identificare le persone che sono particolarmente a rischio di un disturbo da dipendenza e di indirizzarle per misure educative e di altro tipo. Ci aiuterà anche a capire come fattori diversi dalla genetica contribuiscono allo sviluppo della dipendenza. Ad esempio, è noto da tempo che lo stress può aumentare il rischio di dipendenza di un individuo, ma come lo stress produce questo effetto e perché lo fa in alcuni individui ma non in altri, rimane un mistero.

RAMIFICHE CLINICHE DELLA DIPENDENZA DA COCAINA

La ricerca per comprendere la neurobiologia della dipendenza da cocaina è essenziale perché i trattamenti disponibili non funzionano per tutti e il percorso più sicuro verso trattamenti definitivi e persino cure, così come la prevenzione, è attraverso un maggiore apprezzamento dei meccanismi neurobiologici sottostanti (Goldstein, 2001; O’Brien, 2003). L’identificazione dei meccanismi biologici sottostanti è stata fondamentale per tutti i principali progressi nel trattamento di altri disturbi medici, e non c’è motivo di pensare che la dipendenza sarà diversa.

Ad oggi, la maggior parte degli sforzi per sviluppare nuovi farmaci per il trattamento della dipendenza da cocaina si sono concentrati sulla prevenzione o sulla soppressione degli effetti acuti del farmaco. I “vaccini” per la cocaina, ad esempio, sono progettati per legare le molecole di cocaina nel sangue con gli anticorpi e quindi impedire loro di entrare nel cervello. Un approccio correlato cerca di sviluppare un farmaco che impedisca alla cocaina di legare il trasportatore della dopamina senza che essa stessa interferisca con la normale funzione del trasportatore di recupero della dopamina. Altri ancora tentano di trarre vantaggio dal fatto che gli effetti acuti della cocaina sul cervello comportano una maggiore attivazione dei recettori della dopamina. Le cellule nervose NAc producono cinque tipi di recettori della dopamina; i farmaci che influenzano il funzionamento di uno o più di essi potrebbero, in teoria, produrre un effetto palliativo sulla dipendenza da cocaina. Sono in corso sforzi in ciascuna di queste aree, comprese le sperimentazioni cliniche, ma finora non è stato segnalato alcun progresso chiaro.

Una potenziale limitazione di questi approcci è che si concentrano sulle azioni iniziali della cocaina, non sui cambiamenti di lunga durata che sono presenti nel cervello una volta stabilita la dipendenza. Un farmaco mirato a prevenire o invertire tali cambiamenti potrebbe essere un approccio efficace per il trattamento della dipendenza da cocaina. Ci sono letteralmente centinaia di proteine ​​che potrebbero essere prese di mira nello sviluppo di un tale farmaco. Ad esempio, ΔFosB, o una qualsiasi delle centinaia di proteine ​​che regola, rappresentano possibili bersagli farmacologici. Lo stesso vale per numerosi ulteriori cambiamenti molecolari che sono stati implicati nella dipendenza da cocaina. I recettori del glutammato e i recettori per le sostanze naturali simili agli oppioidi del cervello (ad esempio, i recettori κ degli oppioidi) sono due esempi.

Alla fine verranno sviluppati farmaci efficaci per il trattamento della dipendenza da cocaina e la migliore strategia per progredire in questo settore è quella di mirare ai meccanismi neurobio-logici, come quelli sopra descritti. Sebbene il processo richieda molto tempo – possono essere necessari dai 10 ai 20 anni per passare dall’identificazione di un meccanismo patologico allo sviluppo di un nuovo trattamento – questo lavoro è in corso e rappresenta la migliore speranza per coloro che sono dipendenti.

Le persone spesso chiedono: è possibile trattare una tossicodipendenza con un altro farmaco? La dipendenza non è un fenomeno psicologico e sociale complesso che richiede trattamenti psicologici e sociali? La risposta ad entrambe le domande è si.”

Anche se i fattori psicologici e sociali predominano nella presentazione e nella diagnosi della dipendenza, la malattia è essenzialmente biologica: cambiamenti che una sostanza fisica (farmaco) provoca nel tessuto corporeo vulnerabile (cervello). I trattamenti odierni non controllano efficacemente la biologia della dipendenza, lasciando l’individuo dipendente con un sistema limbico drammaticamente alterato. Lui o lei deve quindi lavorare contro potenti forze biologiche per riprendersi dalla dipendenza; chi riesce spesso lo fa solo dopo molti tentativi, e molti non ci riescono.

Mentre un farmaco che contrasta le potenti forze biologiche della dipendenza è essenziale, non sarà una “bacchetta magica”. Le persone in recupero dalla dipendenza avranno sempre bisogno di sostegno e riabilitazione per ricostruire le loro vite. Presumibilmente, trattamenti psicosociali efficaci per la dipendenza funzionano provocando cambiamenti nel cervello, forse anche alcuni degli stessi cambiamenti che saranno prodotti da farmaci efficaci. Sebbene attualmente siano disponibili pochissime informazioni sui meccanismi neurobiologici alla base dei trattamenti psicosociali, questo è un argomento di grande interesse.

CONCLUSIONE

Negli ultimi due decenni, gli scienziati hanno determinato il modo in cui la cocaina produce intossicazione attraverso i suoi effetti iniziali nel sistema limbico del cervello, e stiamo iniziando a comprendere i meccanismi neurobiologici alla base degli effetti più tardi in via di sviluppo e più duraturi del farmaco di craving e vulnerabilità alle ricadute. Tra i più intriganti di questi meccanismi c’è l’innalzamento del fattore di trascrizione genetica ΔFosB, una molecola che dura per circa 2 mesi e teoricamente può promuovere cambiamenti strutturali dei neuroni che hanno potenzialmente persistenza per tutta la vita. L’obiettivo più importante per il prossimo decennio è tradurre la conoscenza che abbiamo già acquisito, insieme a qualsiasi progresso futuro che facciamo, in migliori trattamenti per la dipendenza.

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