Cocaïneverslaving

De neurobiologie van cocaïneverslaving

Cocaïne produceert zijn psychoactieve en verslavende effecten voornamelijk door in te werken op het limbische systeem van de hersenen, een reeks onderling verbonden regio’s die plezier en motivatie reguleren. Een initieel effect op korte termijn – een opeenhoping van neurochemische dopamine – roept euforie op en de wens om het medicijn opnieuw in te nemen. Onderzoekers proberen te begrijpen hoe de vele langetermijneffecten van cocaïne de aanhoudende hunkering naar verslaving en het risico op terugval veroorzaken. In het laboratorium van de auteur was het werk gericht op de opbouw van de genetische transcriptiefactor ΔFosB. Niveaus van ΔFosB in het limbische systeem correleren met verslavingsgedrag bij muizen en kunnen zeer langdurige veranderingen in de zenuwcelstructuur veroorzaken. Het verder nastreven van deze en soortgelijke aanwijzingen zijn de eerste stappen naar een volledig begrip van de overgang van cocaïnemisbruik naar verslaving – en, uiteindelijk, effectievere behandelingen voor degenen die verslaafd zijn.

Zo’n twintig jaar geleden identificeerden wetenschappers de specifieke hersenmechanismen die ten grondslag liggen aan de cocaïne-high. Sindsdien hebben neurobiologen zich geconcentreerd op de vervolgvragen: wat doet chronisch cocaïne-misbruik met de hersenen om verslaving te veroorzaken? In klinische termen, hoe zorgt herhaalde blootstelling aan cocaïne ervoor dat mensen dwangmatig doorgaan met het gebruik van de drug, zelfs als ze weten dat het hen hun baan, bezittingen, dierbaren, vrijheid en zelfs hun leven kan kosten? Waarom vinden mensen met alle reden en intentie om voorgoed te stoppen het zo moeilijk om van de drug af te komen, en waarom blijven ze kwetsbaar voor terugval na jaren van onthouding?

We hebben nog geen volledige antwoorden op deze vragen, maar we hebben veel geleerd. We weten nu dat cocaïne op verschillende manieren hersencellen aantast. Sommige effecten worden snel weer normaal. Anderen blijven wekenlang bestaan ​​nadat het medicijn de hersenen heeft verlaten. Bij herhaalde blootstelling aan cocaïne geven deze effecten op korte en middellange termijn cumulatief aanleiding tot verdere effecten die maanden of jaren aanhouden en mogelijk onomkeerbaar zijn.

Dit artikel presenteert in grote lijnen het opkomende beeld van de neurobiologie van cocaïneverslaving. Het begint met een korte bespreking van de onmiddellijke effecten van cocaïne op de hersenfunctie, en concentreert zich vervolgens op twee recentelijk ontdekte soorten effecten: veranderingen in de genetische activiteit die weken aanhouden, en veranderingen in de zenuwcelstructuur die maanden aanhoudt en mogelijk veel langer. Een eiwit genaamd ΔFosB, dat momenteel door de auteur wordt bestudeerd, geeft een voorbeeld – we vermoeden een belangrijke – van hoe veranderingen in genactiviteit structurele veranderingen kunnen bevorderen tijdens de progressie van misbruik naar verslaving. Ten slotte bespreekt het artikel hoe onderzoek naar de neurobiologie van cocaïnemisbruik aanwijzingen geeft voor de kwetsbaarheid van cocaïne en de klinische implicaties van dat onderzoek.

HET EERSTE EFFECT VAN COCAINE: OPBOUW VAN DOPAMINE

Gesnoven, gerookt of geïnjecteerd, komt cocaïne snel in de bloedbaan en dringt het de hersenen binnen. Het medicijn bereikt zijn belangrijkste onmiddellijke psychologische effect – de high – door een opeenhoping van neurochemische dopamine te veroorzaken.

Dopamine werkt als gangmaker voor veel zenuwcellen in de hersenen. Op elk moment van ons leven is dopamine ervoor verantwoordelijk dat die cellen op het juiste activiteitsniveau blijven werken om aan onze behoeften en doelen te voldoen. Telkens wanneer we onze spieren of geest moeten mobiliseren om harder of sneller te werken, drijft dopamine enkele van de betrokken hersencellen aan om de uitdaging aan te gaan.

Dopamine vindt zijn oorsprong in een reeks hersencellen, dopaminerge (dopamine-producerende) cellen genaamd, die dopaminemoleculen produceren en deze in hun omgeving lanceren. Sommige van de vrij zwevende dopaminemoleculen klemmen zich vast aan receptoreiwitten op naburige (ontvangende) cellen. Eenmaal gehecht, stimuleert de dopamine de receptoren om elektrische impulsen in de ontvangende cellen te veranderen en daardoor de functie van de cellen te veranderen.

Hoe meer dopaminemoleculen in contact komen met receptoren, hoe meer de elektrische eigenschappen van de ontvangende cellen veranderen. Om de ontvangende cellen in elk hersengebied te laten functioneren met de juiste intensiteit voor de huidige eisen – niet te hoog of te laag – verhogen en verlagen de dopaminerge cellen voortdurend het aantal dopaminemoleculen dat ze lanceren. Ze reguleren verder de hoeveelheid dopamine die beschikbaar is om de receptoren te stimuleren door enkele eerder vrijgegeven dopaminemoleculen terug in zichzelf te trekken.

Cocaïne interfereert met dit laatste controlemechanisme: het verbindt de dopaminetransporteur, een eiwit dat de dopaminerge cellen gebruiken om dopaminemoleculen uit hun omgeving te halen. Als gevolg hiervan blijven met cocaïne aan boord dopaminemoleculen die anders zouden worden opgepikt in actie. Dopamine bouwt zich op en activeert de ontvangende cellen.

Hoewel cocaïne ook de transporters voor andere neurotransmitterchemicaliën (norepinefrine en serotonine) remt, wordt over het algemeen aangenomen dat de werking ervan op het dopaminesysteem het belangrijkst is. Om de krachtige aard van de acties van cocaïne te begrijpen, is het nuttig om te beseffen dat dopamine-routes in de hersenen evolutionair gezien erg oud zijn. De eerste beginselen worden gevonden in wormen en vliegen, die ons 2 miljard jaar terug in de evolutie brengen. Cocaïne verandert dus een neuraal circuit in de hersenen dat van fundamenteel belang is om te overleven. Dergelijke veranderingen hebben een diepgaande invloed op het individu, die wetenschappers nog steeds proberen te begrijpen.

INDIVIDUEEL RISICO VOOR COCAÏNE VERSLAVING

Wat maakt bepaalde individuen bijzonder kwetsbaar voor verslaving en anderen relatief resistent? Uitgebreide epidemiologische studies tonen aan dat ongeveer de helft van het risico van een persoon op verslaving aan cocaïne of andere drugs genetisch bepaald is (Goldstein, 2001; Nestler en Malenka, 2004). Deze mate van erfelijkheid overtreft die van vele andere aandoeningen die als zeer erfelijk worden beschouwd, zoals type 2 (niet-insuline-afhankelijke) diabetes, hypertensie en borstkanker.

De specifieke genen die een risico op cocaïneverslaving met zich meebrengen, blijven onbekend. Een mogelijkheid is dat in ieder geval sommige van hen dezelfde genen zijn die worden beïnvloed door blootstelling aan cocaïne. Variaties in de genen die coderen voor ΔFosB of een van de honderden andere genen die door cocaïne worden beïnvloed, kunnen bijvoorbeeld mogelijk bijdragen aan het genetische risico op verslaving. Bij wijze van illustratie is het gemakkelijk voor te stellen dat een persoon met een gen dat ΔFosB op hoge niveaus tot expressie brengt, vatbaarder zou kunnen zijn voor verslaving; zo iemand zou analoog zijn aan de experimentele muizen die zijn ontworpen om meer ΔFosB te produceren en daardoor meer vatbaar zijn voor verslaving. Het is ook mogelijk dat andere genen – genen die niet worden beïnvloed door blootstelling aan cocaïne – verantwoordelijk zijn. Er wordt momenteel gewerkt aan het onderzoeken van deze alternatieven.

Door genen voor verslavingskwetsbaarheid te vinden, kunnen we personen identificeren die een bijzonder risico lopen op een verslavende stoornis, en hen richten op educatieve en andere preventieve maatregelen. Het zal ons ook helpen te begrijpen hoe andere factoren dan genetica bijdragen aan de ontwikkeling van verslaving. Het is bijvoorbeeld al lang bekend dat stress het risico van verslaving bij een persoon kan vergroten, maar hoe stress dit effect veroorzaakt, en waarom dit bij sommige mensen wel en bij andere niet gebeurt, blijft een raadsel.

KLINISCHE RAMIFICATIES van cocaïneverslaving

Onderzoek om de neurobiologie van cocaïneverslaving te begrijpen is essentieel omdat de beschikbare behandelingen niet voor iedereen werken, en de zekerste weg naar definitieve behandelingen en zelfs genezing, evenals preventie, is een grotere waardering voor de onderliggende neurobiologische mechanismen (Goldstein, 2001; O’Brien, 2003). De identificatie van onderliggende biologische mechanismen is cruciaal geweest voor alle belangrijke vorderingen bij de behandeling van andere medische aandoeningen, en er is geen reden om aan te nemen dat verslaving anders zal zijn.

Tot op heden waren de meeste inspanningen om nieuwe medicijnen te ontwikkelen voor de behandeling van cocaïneverslaving gericht op het voorkomen of onderdrukken van de acute effecten van het medicijn. Cocaïnevaccins zijn bijvoorbeeld ontworpen om cocaïnemoleculen in het bloed te binden met antilichamen en zo te voorkomen dat ze in de hersenen terechtkomen. Een verwante benadering tracht een medicijn te ontwikkelen dat voorkomt dat cocaïne de dopaminetransporteur vastbindt zonder zelf de normale functie van de dopamine-terugwinning door de transporteur te verstoren. Weer andere benaderingen proberen te profiteren van het feit dat de acute effecten van cocaïne op de hersenen een verhoogde activering van dopaminereceptoren met zich meebrengen. NAc-zenuwcellen maken vijf soorten dopaminereceptoren; Geneesmiddelen die de werking van een of meer van hen beïnvloeden, kunnen in theorie een palliatieve werking hebben op cocaïneverslaving. Op elk van deze gebieden worden inspanningen geleverd, inclusief klinische proeven, maar tot dusver is er geen duidelijke doorbraak gemeld.

Een mogelijke beperking van deze benaderingen is dat ze zich richten op de initiële acties van cocaïne, niet op de langdurige veranderingen die in de hersenen aanwezig zijn als de verslaving eenmaal is vastgesteld. Een medicijn dat bedoeld is om dergelijke veranderingen te voorkomen of ongedaan te maken, kan een effectieve aanpak zijn voor de behandeling van cocaïneverslaving. Er zijn letterlijk honderden eiwitten die het doelwit kunnen zijn van de ontwikkeling van zo’n medicijn. ΔFosB, of een van de ongeveer honderd eiwitten die het reguleert, vertegenwoordigen bijvoorbeeld mogelijke medicijndoelen. Hetzelfde geldt voor tal van aanvullende moleculaire veranderingen die zijn betrokken bij cocaïneverslaving. Glutamaatreceptoren en receptoren voor de natuurlijke opioïde-achtige stoffen van de hersenen (bijv. Κ-opioïde-receptoren) zijn twee voorbeelden.

Effectieve medicijnen voor de behandeling van cocaïneverslaving zullen uiteindelijk worden ontwikkeld, en de beste strategie voor vooruitgang op dit gebied is om zich te richten op neurobio-logische mechanismen, zoals die hierboven beschreven. Hoewel het proces erg lang duurt – het kan 10 tot 20 jaar duren om van de identificatie van een ziektemechanisme tot de ontwikkeling van een nieuwe behandeling over te gaan – is dit werk aan de gang en vertegenwoordigt het de beste hoop voor degenen die verslaafd zijn.

Mensen vragen vaak: is het mogelijk om een ​​drugsverslaving met een ander medicijn te behandelen? Is verslaving geen complex psychologisch en sociaal fenomeen dat psychologische en sociale behandelingen vereist? Het antwoord op beide vragen is “ja”.

Hoewel psychologische en sociale factoren de overhand hebben bij de presentatie en diagnose van verslaving, is de ziekte in de kern biologisch: veranderingen die een fysieke stof (medicijn) veroorzaakt in kwetsbaar lichaamsweefsel (hersenen). De behandelingen van vandaag beheersen de biologie van verslaving niet effectief, waardoor de verslaafde persoon een dramatisch veranderd limbisch systeem heeft. Hij of zij moet dan werken tegen krachtige biologische krachten om te herstellen van verslaving; degenen die slagen, doen dat vaak pas na vele pogingen, en velen slagen er niet in.

Hoewel een medicijn dat de krachtige biologische krachten van verslaving tegengaat essentieel is, zal het geen ‘magische kogel’ zijn. Mensen die herstellen van een verslaving, zullen altijd ondersteuning en revalidatie nodig hebben om hun leven weer op te bouwen. Vermoedelijk werken effectieve psychosociale behandelingen voor verslavingszorg door veranderingen in de hersenen te veroorzaken, misschien zelfs enkele van dezelfde veranderingen die door effectieve medicatie zullen worden veroorzaakt. Hoewel er momenteel zeer weinig informatie beschikbaar is over de neurobiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan psychosociale behandelingen, is dit een onderwerp van groot belang.

CONCLUSIE

In de afgelopen twee decennia hebben wetenschappers vastgesteld hoe cocaïne bedwelming veroorzaakt door de initiële effecten ervan op het limbisch systeem van de hersenen, en we beginnen de neurobiologische mechanismen te begrijpen die ten grondslag liggen aan de latere ontwikkeling van de drug en langduriger effecten van hunkering en de kwetsbaarheid van terugval. Een van de meest intrigerende van deze mechanismen is de verhoging van de genetische transcriptiefactor ΔFosB, een molecuul dat ongeveer 2 maanden meegaat en theoretisch neuron structurele veranderingen kan bevorderen die mogelijk levenslang behouden blijven. Het belangrijkste doel voor het komende decennium is om de kennis die we al hebben opgedaan, samen met eventuele toekomstige vorderingen die we maken, te vertalen naar betere behandelingen voor verslaving.

Leave a Comment

Your email address will not be published.

You need to enter the right password